Diversité plasmocytaire - T.Defrance

Contexte:

La majorité des vaccins existants induisent une immunité protectrice grâce à leur capacité à générer une mémoire immunitaire dite « humorale » c’est-à-dire reposant sur la production d’anticorps (Acs). Il est connu depuis la fin des années 90 que la mémoire immunologique des lymphocytes B fait intervenir deux types cellulaires : les lymphocytes B à mémoire (LBm) et les plasmocytes à longue durée de vie appelés aussi PC à mémoire (PCm).  Les PCm assurent la production d’Acs neutralisants protecteurs à long terme bien au-delà de la clairance de l’antigène (Ag) ou du pathogène. Ils constituent une barrière vis-à-vis de la réinfection. Lors d’une réinfection, les LBm interviennent lorsque cette barrière de protection est submergée générant rapidement de nouvelles cellules effectrices productrices d’Acs de forte affinité. L’une des avancées conceptuelles majeures concernant la mémoire lymphocytaire B est la découverte en 2009 que celle-ci est multicouches et comprend différentes sous-populations exerçant des fonctions distinctes. Ainsi, certains attributs de la mémoire humorale tels que la capacité à produire rapidement des cellules effectrices ou la longévité des cellules à mémoire, pourraient être en fait «portés» par des sous-populations distinctes. Le compartiment plasmocytaire est également hétérogène puisque nous avons récemment décrit (Blanc et al. Nature Comms, 2016) que les PC se subdivisent en PC « conventionnels » (cPC) sécréteurs d’Acs de classe G mais dépourvus d’un récepteur antigénique membranaire (BCR) et les PCs « non conventionnels » (ncPC) sécréteurs d’Acs de classe M ou A, mais exprimant un BCR fonctionnel.

Objectifs:

Notre hypothèse de travail est que les cPC et les ncPC sont issu d’un processus développemental distinct de celui des cPC et qu’ils exercent une double fonction canonique via la sécrétion d’Acs et non-canonique, via la production de cytokines régulatrices. Nos résultats préliminaires suggèrent que la voie de signalisation du BCR des ncPCs se comporte comme un rhéostat moléculaire contrôlant l’équilibre entre la fonction canonique et non canonique des ncPCs. L’objectif principal de notre projet est de mieux comprendre les fonctions biologiques des ncPCs. Nous utilisons dans ce but différents modèles murins dans lesquels des composants de la voie de signalisation du BCR sont invalidés sélectivement dans les plasmocytes (BCR-less PCs). L’impact de la voie de signalisation du BCR dans la réponse immunitaire est analysé dans le contexte d’une infection bactérienne (S. pneumoniae) ou d’une vaccination. Différentes approches expérimentales sont utilisées pour cette étude : a) analyse de la réponse immunitaire humorale in vivo, b) dissection de l’hétérogéneité du compartiment plasmocytaire par immunophénotypage multiparamètrique (technologie Spectral) et analyse transcriptomique (RNAseq) des BCR-less PCs en particulier, c) analyse comparative de la voie de signalisation du BCR dans les LB et les ncPCs.

Internalisation d’un Ag particulaire par les ncPCs:

Visualisation par la technologie Image Stream X de l’internalisation d’un A particulaire (en rouge) par des plasmocytes non conventionnels (Blimp-1⁺, en vert). Compartiments d’endocytose LAMP-1+ (jaune). Kinase endosomale Erk phosphorylée (violet).