Pathogénèse de la tuberculose

O. Dumitrescu, MCU-PH / F. Ader, PU-PH, CIRI Equipe LegioPath, co-fondateurs de Lyon TB study group, avec la contribution de Elisabeth Hodille, PH et Charlotte Genestet

La tuberculose (TB), causée par Mycobacterium tuberculosis (Mtb), demeure une maladie infectieuse mortelle dans le monde entier (environ 10 millions de nouveaux cas de TB par an entraînant 4 000 décès quotidiens). L’Europe est considérée comme une zone de faible prévalence pour la tuberculose (3 % des cas mondiaux) ; cependant, la TB reste une menace pour la santé publique, en particulier parmi les populations précaires et les migrants, devenant ainsi une préoccupation majeure. Le traitement standard de la tuberculose est long et mal toléré, et son interruption précoce conduit souvent à une rechute de la maladie. Il est donc urgent de détecter les patients à risque d’échec thérapeutique et de surveiller l’efficacité du traitement.

Nous avons ainsi développé un programme de recherche translationnelle, en étroite collaboration avec le service des maladies infectieuses des Hospices Civils de Lyon (Hôpital de la Croix-Rousse, Université de Lyon), afin d’explorer les facteurs liés à l’évolution de la tuberculose. Ce projet s’articule autour de deux axes : 

    1. Axe microbien

​Nous explorons l’impact des facteurs microbiens sur les diverses présentations cliniques et les issues de la tuberculose. Bien que Mtb ait longtemps été considéré comme génétiquement monomorphe, nos travaux et ceux d’autres équipes ont révélé, grâce à des études basées sur le séquençage de nouvelle génération (NGS), la présence d’une micro-diversité au sein des isolats cliniques de Mtb : chez un même hôte, plusieurs variants mineurs coexistent plutôt qu’une population clonale unique. Nous avons montré que cette micro-diversité initiale de Mtb est impliquée dans la tolérance aux antibiotiques et la persistance intra-macrophagique. De plus, nous avons observé que la micro-diversité de Mtb dans les isolats de patients est fortement corrélée aux scores de sévérité associés à la TB. Nous cherchons actuellement à décrypter le rôle et l’impact des déterminants microbiens identifiés lors de nos études précédentes sur les différentes présentations cliniques de la tuberculose.

   2. Axe hôte (projet PRIM-TB, financé par l'ANR)

Nous nous concentrons sur les facteurs liés à l’hôte afin d’explorer les interactions complexes entre les effecteurs du système immunitaire au cours de la prise en charge de la TB. Notre objectif est d’identifier ou de valider des biomarqueurs de la réponse immunitaire permettant de suivre la progression de la maladie et l’efficacité du traitement chez les patients atteints de tuberculose active. Pour ce faire, nous utilisons la cytométrie spectrale du sang périphérique, la transcriptomique et la protéomique. Ce projet est mené en collaboration avec J. Hoffmann (Fondation Mérieux, Lyon).

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