Soutenance de thèse de Nicola Pordone, équipe GIMAP (15/10/2025)

Devant le jury composé de :

Christophe GRANGEASSE (DR)               MMSB, CNRS, UMR5086                                   Rapporteur
Nicolas MIROUZE (DR)                             CEA, CNRS, I2BC                                               Rapporteur
Annelies ZINKERNAGEL (PU-PH)            Department of infectious disease, Switzerland    Examinatrice
Sophie TROUILLET-ASSANT (CPJ)         CIRI, Inserm U1111, CNRS UMR5308                 Invitée
Paul VERHOEVEN (PU-PH)                     CIRI, Inserm U1111, CNRS UMR5308                 Directeur
Elisabeth BOTELHO-NEVERS (PU-PH)   CIRI, Inserm U1111, CNRS UMR5308                Co-directrice
Johann GUILLEMOT (IR)                          CIRI, Inserm U1111, CNRS UMR5308                Co-encadrant

Résumé:
   Staphylococcus aureus est un pathogène particulièrement redoutable pour l’homme, responsable d’une grande diversité d’infections, allant d’atteintes cutanées bégnines aux infections systémiques graves parfois mortelles. S. aureus figure parmi les principales causes d’infections associées aux soins. Cette bactérie possède une remarquable capacité d’adaptation à de nombreux environnements cellulaires et peut survivre aux traitements antibiotiques couramment utilisés en santé humaine. Même si les mécanismes moléculaires associés à la résistance aux antibiotiques sont de mieux en mieux caractérisés, ceux liés à l’adaptation aux différents stress, notamment à travers le phénomène de persistance, demeurent encore largement méconnus. Or, cette stratégie consistant en un arrêt temporaire de la croissance, permettant à la bactérie de survivre aux stress, semble jouer un rôle central dans la chronicité des infections et les rechutes. Une fois le stress levé, les bactéries persistantes peuvent reprendre leur croissance et réactiver l'infection.
   Pour étudier ce phénomène de persistante, nous avons développé des protéines fluorescentes de type Timer spécifiquement adaptées à S. aureus. Couplée à la microscopie confocale, cette approche nous a permis d’observer en temps réel la dynamique de la persistance à l’échelle de la bactérie unique. Nos travaux ont révélé que la rifampicine induit un état persistant associé à une accumulation d’espèces réactives de l’oxygène. Nous avons également montré que l’absence du régulateur CodY entraîne une accumulation de d’espèces réactives de l’oxygène et, combinée à un traitement à la rifampicine, conduit à un arrêt de division associé à une diminution de l’émergence de mutants résistants à cet antibiotique. Par ailleurs, les travaux de notre équipe ont mis en évidence le rôle important des cofacteurs de transcription YAP/TAZ dans la réponse immunitaire autonome de la cellule hôte lors de l’infection bactérienne. Nos résultats préliminaires ont confirmé que l’inhibition de l’axe YAP/TEAD favorise la réplication intracellulaire tout en réduisant la population de « persisters ». Ces observations suggèrent que l’environnement intracellulaire génère un stress susceptible de favoriser l’émergence de bactéries persistantes.
   En conclusion, ce travail de thèse a permis de développer des modèles d’étude dynamique de la persistance de S. aureus, basé sur des rapporteurs fluorescents du taux de croissance optimisé pour cette bactérie. Nos résultats apportent un éclairage nouveau sur les conditions favorisant l’émergence des persisters de S. aureus en réponse aux stress induits par la rifampicine, ouvrant ainsi la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement des infections chroniques à S. aureus.