PSTPyrin
Les inflammasomes sont des complexes multiprotéiques essentiels à la réponse inflammatoire. Ils s’assemblent et s’activent en réaction à des signaux associés aux agents pathogènes ou aux dommages cellulaires. Plusieurs types d’inflammasomes ont été identifiés, chacun reconnaissant des stimuli spécifiques grâce à des protéines senseurs dédiées. La dérégulation de leur activité est une caractéristique de nombreuses maladies auto-inflammatoires, souvent marquées par une activation stérile inappropriée. La première maladie décrite de ce type est la fièvre méditerranéenne familiale (FMF), causée par des mutations du gène MEFV, qui code pour le senseur de l’inflammasome pyrine.
Flora Magnotti, chercheuse dans le laboratoire de Thomas Henry, mène un projet de recherche sur l’inflammasome pyrine, dont les mécanismes d’activation restent encore largement méconnus.
La dérégulation de pyrine ne se limite cependant pas à la FMF : elle est également observée dans d’autres maladies auto-inflammatoires indépendantes de mutations dans MEFV. C’est notamment le cas du syndrome PAPA, une maladie rare provoquée par des mutations dans PSTPIP1. Cette protéine, impliquée dans la régulation du cytosquelette d’actine, interagit avec pyrine et cette interaction est exacerbée en présence de mutations pathogènes de PSTPIP1.
Objectifs du projet :
- Étudier le rôle de PSTPIP1 dans l’activation de l’inflammasome pyrine : comprendre comment PSTPIP1, via sa fonction dans l’organisation du cytosquelette, influence l’activation de pyrine.
- Classer les mutations de PSTPIP1 : identifier et catégoriser les variants qui favorisent spécifiquement la dérégulation de pyrine, en les distinguant de ceux dépourvus d’impact fonctionnel. À ce jour, 75 variants de PSTPIP1 ont été décrits chez des patients, mais les deux tiers restent non classés ou considérés comme des variants de signification incertaine. Ce projet vise à caractériser les mutations amplifiant l’activation de pyrine, afin de distinguer les variants pathogènes des variants bénins. Cette approche contribuera à affiner le diagnostic génétique et à mettre en évidence les régions protéiques de PSTPIP1 essentielles à la régulation de pyrine.
Impact attendu :
En approfondissant la compréhension des mécanismes d’activation de pyrine et de sa régulation par PSTPIP1, ce projet a le potentiel de fournir des connaissances déterminantes sur les mécanismes de l’immunité et des maladies auto-inflammatoires liées à pyrine, améliorer le diagnostic génétique de ces pathologies et orienter le développement futur de stratégies thérapeutiques ciblées.