SARDINN : Selective autophagy receptors in downstream innate signaling and antigen presentation

Mots clés / Keywords: Signalisation immunitaire innée, virus, réponse anti-virale, biologie cellulaire, interactions protéines/protéines

Les récepteurs de l'autophagie sélective (SLR, SQSTM-1-like receptors), bien caractérisés pour leurs rôles dans l’adressage de cargos vers la dégradation autophagique, émergent depuis quelques années comme une famille de régulateurs au carrefour de multiples voies de signalisation et processus cellulaires de l’immunité innée antivirale : régulation de la voie NF-kB, régulation de la réponse IFN (y compris via la mitophagie), modulation du trafic du CMH et du chargement des antigène nécessaires à l'induction de la réponse adaptative. Cependant, la façon dont ces multiples fonctions s’articulent, et la redondance ou la spécificité de chacun des SLR dans ces fonctions, reste mystérieuse.

Nos travaux antérieurs et ceux de nos collaborateurs ont démontré que plusieurs facteurs viraux ciblent directement les SLR pour manipuler ces voies de l’immunité antivirale. Nous faisons l’hypothèse qu’en analysant précisément le comportement des SLR en absence et en présence de ces facteurs viraux (l’oncoprotéine Tax du rétrovirus HTLV-1, la nucléoprotéine N de RSV et la protéine BHRF-1 d'EBV), nous pourrons mieux comprendre comment sont coordonnées les multiples fonctions des SLR dans la signalisation antivirale, et possiblement en identifier de nouvelles.

Le stage, qui pourra se poursuivre par une thèse, aura pour objectif de caractériser l’interactome de proximité des SLR en absence et en présence des protéines virales, par une approche protéomique de type BioID bien maîtrisée au laboratoire. Ces données seront complétées par des approches de biochimie et d'imagerie (microscopie à fluorescence confocale et super-résolutive, complémentation de fluorescence bimoléculaire). Nous analyserons alors l’impact de l’extinction des SLR, seuls ou en combinaison, ou de certains de leurs partenaires ainsi identifiés, sur la régulation de la signalisation antivirale, ou sur d’autres voies candidates à l’issue des analyses protéomiques. Les données seront partagées avec nos collaborateurs spécialistes de la mitophagie et de la présentation antigénique. Enfin, ces fonctions des SLR et de leurs partenaires seront explorées au cours des infections virales, en s'appuyant sur des modèles in vitro d'infection, disponibles dans l’équipe ou dans celles de nos collaborateurs. Ce projet est financé par l’ANR pour la période 2023-2026.

Ce stage permettra à l’étudiant·e d’acquérir une solide expérience en biologie cellulaire, en biochimie et en microscopie, tout en s’inscrivant dans un questionnement à l’interface de la virologie et de l’immunologie.

Publications du laboratoire ou revue recommandée sur le sujet / Lab publications or recommended review on the topic (5 max):

Schwob A, Teruel E, Dubuisson L, Lormières F, Verlhac P, Abudu YP, Gauthier J, Naoumenko M, Cloarec-Ung F-M, Faure M, et al.: SQSTM-1/p62 potentiates HTLV-1 Tax-mediated NF-κB activation through its ubiquitin binding function. Sci Rep 2019, 9:16014. [doi: 10.1038/s41598-019-52408-x] [PMID: 31690813] [PMCID: PMC6831704]

Sarango G, Richetta C, Pereira M, Kumari A, Ghosh M, Bertrand L, Pionneau C, Le Gall M, Grégoire S, Jeger-Madiot R, et al.: The Autophagy Receptor TAX1BP1 (T6BP) improves antigen presentation by MHC-II molecules. EMBO Rep 2022, 23:e55470. [doi: 10.15252/embr.202255470] [PMID: 36215666] [PMCID: PMC9724678]

Descamps D, Peres de Oliveira A, Gonnin L, Madrières S, Fix J, Drajac C, Marquant Q, Bouguyon E, Pietralunga V, Iha H, et al.: Depletion of TAX1BP1 amplifies innate immune responses during respiratory syncytial virus infection. J Virol 2021, doi:10.1128/JVI.00912-21. [doi: 10.1128/JVI.00912-21] [PMID: 34431698]