RISES
Le sepsis, principale cause de décès en réanimation, constitue un enjeu majeur de santé publique et a été reconnu comme une priorité de santé publique mondiale par l’OMS. Sa physiopathologie est complexe car elle associe une réaction inflammatoire systémique exacerbée et la survenue d’un profonde immunodépression incluant la différentiation de sous-populations de cellules immunosuppressives. Les mécanismes responsables de cette immunosuppression ne sont que partiellement connus alors qu’ils contribuent de manière significative à la mortalité élevée caractérisant le sepsis. Leur meilleure compréhension permettra d’identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques pour traiter les patients septiques.
Les inflammasomes sont des complexes supramoléculaires senseurs de stress cellulaire contrôlant la sécrétion de cytokines inflammatoires (IL-1β et IL-18) et la pyroptose, une forme de mort cellulaire pro-inflammatoire. Les voies de l'inflammasome sont activées rapidement après un sepsis en association à un risque augmenté de décès. Chez les patients présentant des mutations « gain de fonction » des gènes de l'inflammasome et chez les patients atteints de cancer, une activation excessive de l'inflammasome participe à la différenciation de cellules immunosuppressives myéloïdes. Dans ce projet, Fabienne Venet et son équipe font l’hypothèse d’un rôle central de l'activation excessive de l'inflammasome dans l'induction non seulement des cellules immunosuppressives myéloïdes (de type « myeloid derived suppressor cells ») mais également lymphoïdes (lymphocytes T suppresseurs et plasmocytes régulateurs) au cours du sepsis.
Ils évalueront cette hypothèse au travers d’un programme de recherche translationnelle associant deux approches complémentaires. Dans une large cohorte de patients septiques, ils décriront les cinétiques d’activation de l’inflammasome et d’apparition des sous-populations de cellules immunosuppressives au cours du temps chez les patients septiques et caractériserons la corrélation entre ces deux phénomènes. Grâce à une approche de modélisation mathématique, ils évalueront l’association entre ces 2 phénomènes et le risque de décès après un sepsis dans le but d’identifier les facteurs prédictifs de décès après un sepsis représentant de potentiels marqueurs biologiques. En parallèle, dans un modèle murin de sepsis récapitulant les altérations immunitaires observées chez les patients, ils identifieront les mécanismes moléculaires et cellulaires reliant les voies canoniques et/ou non canoniques de l’inflammasome et l’émergence de cellules immunosuppressives afin de démontrer le lien de causalité entre les deux phénomènes.
Le projet RISES explore un nouveau mécanisme physiopathologique participant au développement de cellules immunosuppressives au cours du sepsis, avec l’hypothèse innovante qu’un mécanisme commun est à l’origine de l’émergence de toutes les lignées de cellules suppressives. Ainsi, cette étude fournira une base solide pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à interrompre le cycle délétère entre inflammation et immunosuppression, réduisant ainsi la mortalité liée au sepsis. De plus, ces résultats contribueront à l’identification de biomarqueurs permettant d’identifier les patients les plus susceptibles de bénéficier de ces futurs traitements, s’inscrivant ainsi dans une approche de médecine personnalisée.