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Projets de recherche

La réponse inflammatoire est généralement bénéfique pour l’organisme car elle le protège efficacement contre les infections et permet la réparation des tissus lésés suite à une blessure. Cependant lorsque l’inflammation est chronique ou excessive, elle devient délétère engendrant des syndromes autoinflammatoires pouvant causer jusqu’à la mort du patient. L’inflammation est donc très finement contrôlée. Un nombre croissant d’études souligne le rôle de l’inflammation chronique dans la progression de pathologies multifactorielles aussi répandues que le diabète de type 2, la maladie d’Alzheimer, l’athérosclérose ou le cancer. Notre objectif est de comprendre les mécanismes moléculaires intervenant dans le déclenchement de l’inflammation, afin de proposer des thérapies anti-inflammatoires innovantes contre ces maladies, et d’identifier de nouveaux gènes de susceptibilité permettant d’améliorer la prévention et le diagnostique des pathologies autoinflammatoires.

Au niveau moléculaire, l’inflammation est déclenchée par une batterie de récepteurs reconnaissant des structures moléculaires spécifiques des microorganismes (PAMP, pathogen-associated molecular pattern) ou des signaux résultants des dommages cellulaires et du stress métabolique (DAMP, damage-associated molecular pattern). Ces récepteurs sont très divers quant à leur localisation cellulaire, la nature des PAMP et DAMP qu’ils reconnaissent, et à leurs voies de signalisation en aval. Ils constituent ainsi un réseau capable de déclencher une réponse adaptée à une grande variété de pathogènes et de lésions.

Nos recherches se concentrent sur le récepteur cytosolique NLRP3, impliqué dans la réponse à des pathogènes très divers (virus, bactéries, champignons et parasites) mais jouant également un rôle clé dans l’inflammation délétère en absence de pathogènes, dite stérile. En effet, NLRP3 a été initialement décrit pour son association génétique avec une forme d’autoinflammation héréditaire et a depuis été associé à de nombreuses pathologies multifactorielles communes. Suite à son activation, NLRP3 assemble un complexe oligomérique nommé inflammasome, formant une plateforme d’activation pour la caspase-1. La protéase caspase-1 contrôle alors la maturation et la sécrétion de cytokines proinflammatoires, et peut déclencher une forme proinflammatoire de mort cellulaire nommée pyroptose.

NLRP3 ne lie pas directement ses divers activateurs, et le mécanisme moléculaire d’activation de NLRP3 reste mal compris. Par un crible pharmacologique, nous avons récemment découvert que l’assemblage de l’inflammasome est contrôlé par des modifications post-traductionnels de NLRP3. Nous utilisons des approches de biochimie et de biologie cellulaire que nous combinons à l’analyse in vivo de souris transgéniques, et à l’étude des patients afin de mieux comprendre le mécanisme moléculaire de l’activation de NLRP3.

Le sepsis, défini par la présence d’une défaillance d’organe mettant en jeu le pronostic vital causée par une réponse de l’hôte dérégulée face à une infection, est associé à une importante incidence et mortalité au niveau mondial et est reconnu comme une priorité de santé publique par l’OMS. Nos travaux ont largement participé à la meilleure description de la réponse immunitaire induite par le sepsis en démontrant qu’il s’agit d’un processus complexe et dynamique associant une phase pro-inflammatoire initiale responsable des défaillances d’organes et des décès précoces et la mise en place secondaire d’une phase d’immunosuppression profonde associée à près de 75% des décès. Cet état d’immunosuppression est illustré cliniquement par la difficulté des patients à éradiquer le foyer infectieux initial et leur susceptibilité à développer des infections secondaires à des germes opportunistes. 

L’inflammasome NLRP3 est activé au cours de la phase initiale inflammatoire du sepsis mais peu de données sont disponibles concernant son rôle dans les mécanismes de l’immunosuppression post-sepsis ou dans des prélèvements issus de patients. Nous développons un programme de recherche translationnelle centré sur le rôle de l’inflammasome NLRP3 dans la réponse immunitaire du sepsis. En particulier, nous évaluons le rôle de l’inflammasome NLRP3 dans la physiopathologie du sepsis via (i) son hyper-activation au cours de la phase initiale du sepsis conduisant à l’organe cytokinique et aux défaillances d’organes et (ii) son inhibition lors de la phase d’immunosuppression conduisant au développement d’altérations immunitaires, au phénomène de tolérance à l’endotoxine et à un risque accru d’infections secondaires.

Nous remercions nos financeurs actuels et passés:
– IDEXLYON (2019-2021)
– Fondation Finovi (2019-2021)
– ERC — Consolidator grant (2014-2021)
– ANR — Young Investigator program (2013-2017)


Ce projet a reçu un financement de l’Union Européenne Seventh Framework Programme for research, technological development and demonstration sous le grant agreement no ERC-2013-CoG_616986.

CONTACT
Benedicte PY
benedicte.py@inserm.fr
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